Gigantol przeciwko P. gingivalis. Nowy kierunek badań nad leczeniem periodontitis

Czy w przyszłości bakterie odpowiedzialne za rozwój periodontitis trzeba będzie nie tylko eliminować, ale także „rozbrajać”? Taką możliwość sugerują wyniki badań nad gigantolem – naturalnym związkiem pochodzenia roślinnego, który w warunkach laboratoryjnych ograniczał wzrost Porphyromonas gingivalis, wpływał na biofilm bakterii oraz zmniejszał ekspresję genów związanych z produkcją gingipain. Na razie jest to jednak obiecujący kierunek badań, a nie nowa metoda leczenia pacjentów.

Gigantol jest naturalnym związkiem roślinnym należącym do bibenzylów, grupy związków fenolowych występujących m.in. w storczykach z rodzaju Dendrobium. Substancja ta już wcześniej była przedmiotem badań ze względu na potencjalne działanie biologiczne, w tym właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwdrobnoustrojowe. Tym razem naukowcy z Uniwersytetu Mahidol w Bangkoku sprawdzili, czy gigantol może oddziaływać na Porphyromonas gingivalis – jeden z najważniejszych drobnoustrojów związanych z patogenezą chorób przyzębia.

Wyniki badania pt. „Efficacy of gigantol, a bibenzyl compound, against Porphyromonas gingivalis” wskazują, że gigantol oddziaływał na P. gingivalis na kilka sposobów. W badaniach laboratoryjnych minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii oraz minimalne stężenie bakteriobójcze wynosiły 0,312 mg/ml. Samo działanie przeciwbakteryjne nie jest jednak najciekawszym elementem tego eksperymentu. Znacznie większe znaczenie może mieć wpływ gigantolu na biofilm.

Nie tylko zabijać bakterie, ale „rozbrajać” je

P. gingivalis nie występuje w jamie ustnej jako pojedyncza, swobodnie przemieszczająca się komórka bakteryjna. Jest elementem złożonego biofilmu, którego struktura zapewnia drobnoustrojom ochronę i sprzyja ich przetrwaniu. Dlatego substancja działająca wyłącznie na bakterie znajdujące się w zawiesinie może mieć ograniczone znaczenie dla rzeczywistego środowiska kieszonki przyzębnej.

W badaniu gigantol ograniczał powstawanie i wpływał na strukturę biofilmu P. gingivalis. Naukowcy wykorzystali m.in. mikroskopię konfokalną oraz skaningową mikroskopię elektronową, obserwując zmiany zarówno w strukturze biofilmu, jak i morfologii powierzchni komórek bakteryjnych. Wyniki wskazywały również na wpływ związku na błonę komórkową bakterii.

Jeszcze ciekawszy okazał się wpływ gigantolu na gingipainy. Są to proteazy cysteinowe wytwarzane przez P. gingivalis, które odgrywają istotną rolę w jej wirulencji. Uczestniczą m.in. w rozkładaniu białek gospodarza, pozyskiwaniu składników odżywczych oraz modulowaniu odpowiedzi immunologicznej i procesów zapalnych. W efekcie pomagają bakterii przetrwać w środowisku tkanek przyzębia i przyczyniają się do ich uszkodzenia.

Autorzy badania stwierdzili zmniejszenie ekspresji genów związanych z gingipainami. W analizie dokowania molekularnego wykazano ponadto możliwość oddziaływania gigantolu z dwiema kluczowymi proteazami: gingipainą specyficzną wobec lizyny (Kgp) oraz gingipainą specyficzną wobec argininy (RgpB). Nie oznacza to jednak, że gigantol został już udowodniony jako inhibitor tych enzymów u człowieka. Dokowanie molekularne jest metodą obliczeniową, która pozwala przewidywać możliwe interakcje między cząsteczką a określonym białkiem. Wynik takiej analizy wymaga potwierdzenia w dalszych badaniach eksperymentalnych.

To właśnie tutaj pojawia się pojęcie terapii antywirulencyjnej. Jej założeniem nie jest wyłącznie zabicie patogenu, ale osłabienie jego zdolności do wywoływania choroby. W przypadku P. gingivalis oznaczałoby to potencjalnie ingerencję w mechanizmy, które pozwalają bakterii przetrwać, zdobywać składniki odżywcze, modulować odpowiedź gospodarza i uszkadzać tkanki.

Czy gigantol może być alternatywą dla chlorheksydyny?

Badacze sprawdzili również wpływ gigantolu na fibroblasty dziąsłowe. W zastosowanym modelu laboratoryjnym związek wykazywał mniejszą cytotoksyczność niż chlorheksydyna o stężeniu 0,12%. To wynik interesujący z punktu widzenia dalszych badań, ale nie można go utożsamiać z potwierdzeniem bezpieczeństwa klinicznego. Komórki hodowane w warunkach laboratoryjnych nie są bowiem odpowiednikiem całego środowiska jamy ustnej.

Ostrożnie należy interpretować także potencjalne działanie przeciwzapalne gigantolu. Wcześniejsze badania nad tym związkiem wskazywały na możliwość oddziaływania m.in. na szlaki sygnałowe związane z czynnikiem jądrowym kappa-B (NF-κB) oraz kinazami aktywowanymi mitogenami (MAPK), które uczestniczą w regulacji odpowiedzi zapalnej. Może to być szczególnie interesujące w kontekście periodontitis, ponieważ destrukcja tkanek przyzębia jest rezultatem nie tylko obecności bakterii, ale także nieprawidłowo nasilonej i przewlekłej odpowiedzi zapalnej gospodarza.

Od obiecującego wyniku laboratoryjnego do terapii droga jest daleka

Choć wyniki dotyczące gigantolu są interesujące, na obecnym etapie nie ma podstaw, aby traktować go jako potencjalny lek na periodontitis. Badanie przeprowadzono in vitro, z wykorzystaniem modelu obejmującego przede wszystkim P. gingivalis. Tymczasem periodontitis jest chorobą wieloczynnikową, w której znaczenie ma złożony, wielogatunkowy biofilm oraz odpowiedź immunologiczna gospodarza.

Nie wiadomo również, jak gigantol zachowywałby się w rzeczywistych warunkach jamy ustnej. Na jego działanie mogłyby wpływać między innymi ślina, białka, pH, enzymy, inne składniki biofilmu oraz obecność wielu innych gatunków drobnoustrojów. Konieczne byłyby więc kolejne badania, w tym modele bardziej zbliżone do warunków klinicznych, a następnie odpowiednio zaprojektowane badania z udziałem pacjentów.

Mimo tych ograniczeń gigantol wpisuje się w interesujący kierunek współczesnych badań nad chorobami przyzębia. Zamiast koncentrować się wyłącznie na możliwie skutecznym eliminowaniu bakterii, naukowcy próbują ingerować w konkretne mechanizmy ich patogenności. W przypadku P. gingivalis jednym z takich celów są właśnie gingipainy.

Gigantol nie jest więc jeszcze odpowiedzią na pytanie, jak skuteczniej leczyć periodontitis. Jest natomiast interesującym przykładem zmiany sposobu myślenia o terapii: być może przyszłe leczenie będzie polegało nie tylko na ograniczaniu liczby patogennych bakterii, ale także na pozbawianiu ich mechanizmów, które czynią je szczególnie szkodliwymi dla tkanek przyzębia.

Źródła: https://www.rdhmag.com/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

O powiązaniach przewlekłego zapalenia przyzębia m.in. z cukrzycą, schorzeniami sercowo-naczyniowymi i chorobą Alzheimera mówi dr hab. n. med. Jan Kowalski, specjalista periodontologii, adiunkt w Zakładzie Chorób Błony Śluzowej i Przyzębia Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, członek zarządu Polskiego Towarzystwa Periodontologicznego.  – Myślę, że z biegiem czasu lista chorób ogólnych związanych z chorobami przyzębia będzie się zwiększać z bardzo prostej przyczyny – tkanka przyzębia to miejsce wyjątkowo łatwego wtargnięcia środowiska zewnętrznego do środowiska wewnętrznego i to tam toczy się permanentny proces zapalny. Toczenie się tego procesu zapalnego, wpływ bakterii poprzez toksyny i poprzez cząstki układu odpornościowego, które krążą w ustroju w odpowiedzi na obecność tych bakterii – jest to zależność, która ma miejsce i z pewnością przyszłe lata będą przynosić kolejne doniesienia w tym temacie – podkreśla ekspert.